Valutazione e controllo del rischio nelle linee guida per E

1. Introduzione

Una linea guida normativa per le impurità elementali nei prodotti farmaceutici è stata formulata dal Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per l'uso umano (ICH). In Giappone, è stato pubblicato come "Nota sulle linee guida per le impurità elementali nei prodotti farmaceutici" (notifica di Yakushokushushinsahatsu n. 0930-4 dalla divisione di valutazione e licenza, Bureau farmaceutica e di sicurezza alimentare, Ministero della salute, del lavoro e del welfare [MHLW], datato 30 settembre 2015). Un secondo supplemento alla farmacopea giapponese (JP) XVII (notifica MHLW n. 49, datata 28 giugno 2019), pubblicato alcuni anni fa, include il "controllo generale delle impurità elementali nei prodotti farmaceutici" in linea con la linea guida. Inoltre, il JP XVIII, annunciato nel giugno 2021, include un'ulteriore disposizione alle comunicazioni generali per il controllo delle impurità elementali e un emendamento ai test, ai processi e agli apparati generali. Gli aggiornamenti sono riassunti di seguito.

Valutazione del rischio del prodotto, un compito importante nel controllo delle impurità elementali e le sue procedure vengono quindi descritte brevemente. Di seguito è descritto un approccio di esempio alla valutazione del rischio.

2. Aggiornamenti nel JP XVIII

Il JP XVIII ha recentemente incorporato il controllo delle purezza elementali ai sensi della comunicazione generale 34, che richiede che qualsiasi prodotto farmaceutico quotato in JP sia soggetto a un adeguato controllo di impurità in conformità con le disposizioni relative alle impurità elementali nei test generali, ai processi e agli apparati di JP. I prodotti farmaceutici, le sostanze farmaceutiche e gli additivi e altri articoli sono tenuti a soddisfare i requisiti sul controllo dell'impurità in base alle linee guida entro 36 mesi dopo l'applicazione della notifica (entro giugno 2024).

Le disposizioni per i test sono state sviluppate fondendo la Sezione 2.66, "Impurità elementali" nei test generali, nei processi e negli apparati e "il controllo delle impurità elementali nei prodotti farmaceutici" nelle informazioni generali. Il contenuto riflette le modifiche dell'esposizione quotidiana consentita al cromo che è apparso nella "Nota sulla modifica della Emendamento della Emendamento ICH Q3d alla linea guida per le impurità elementali nei prodotti farmaceutici (Notifica di Yakuseiyakushinhatsu n. 0626-1 dal direttore della valutazione dei farmaci e della divisione di licenza, farmaceutica Bureau per la salute della sicurezza e dell'ambiente, MHLW, datato 26 giugno 2020).

Considerando che sono passati 36 mesi dopo l'annuncio delle linee guida, è stato deciso che i prodotti farmaceutici esistenti sono inclusi nell'ambito delle linee guida. La valutazione e il controllo delle impurità elementali dovrebbero essere sempre più enfatizzate.

Le linee guida ICH Elemental Impurità sono applicabili a nuovi prodotti farmaceutici quando vengono applicati nuovi farmaci e marketing, mentre i prodotti farmaceutici per una prescrizione diversi da quelli elencati nel JP sono soggetti a un controllo simile nell'ambito ampliato dell'applicazione dell'attuale notifica delle linee guida Secondo la "nota sulla gestione delle impurità elementali nelle droghe etiche" (Notifica di Yakuseiyakushinhatsu n. 1228-7, datata 28 dicembre 2020).

3. Valutazione del rischio

Il processo di valutazione del rischio di impurità elementali viene eseguito nelle seguenti fasi:

Identificazione
Identificare potenziali fonti di impurità elementali e farsi strada nei prodotti farmaceutici

Valutazione
Valuta le impurità elementali nel prodotto farmacologico attraverso il confronto tra i valori osservati o previsti e i valori di esposizione giornaliera (PDE) consentiti

Riassunto
I risultati della valutazione del rischio sono riassunti e documentati. Viene quindi considerato se le procedure di controllo sono appropriate o se sono necessarie ulteriori procedure di controllo.

Questi passaggi sono iterati per stabilire le procedure di controllo appropriate.

3.1. Identificazione delle fonti di impurità elementali

I seguenti sono potenziali fonti di contaminazione con impurità elementali da considerare nel processo di produzione per il prodotto farmaceutico:

Impurità residue di elementi che sono stati aggiunti intenzionalmente durante la fabbricazione di ingredienti del prodotto farmaceutico come sostanze farmaceutiche ed eccipienti (ad es. Catalizzatori)
Impurità elementali che non vengono aggiunte intenzionalmente alla sostanza farmacologica, all'acqua o agli eccipienti e sono potenzialmente

Impurità elementali che sono potenzialmente introdotte nella sostanza farmacologica e/o nel prodotto farmacologico da attrezzature di produzione.

Impurità elementali che hanno il potenziale per essere lisciviati nella sostanza farmacologica e nel prodotto farmacologico dai sistemi di chiusura dei contenitori.

La Figura 1 mostra i componenti del processo di produzione per il prodotto farmaceutico. Nella valutazione del rischio, si deve prendere in considerazione che le quantità di impurità elementali da potenziali fonti in ciascun componente possono influenzare la quantità totale di impurità elementali nel prodotto farmaceutico.

Esistono due approcci comuni a una valutazione del rischio: l '"approccio componente", che si concentra sulle impurità elementali in vari componenti e l' "approccio al prodotto farmaceutico", che si concentra sulle impurità elementali nel prodotto finito. Le fonti di contaminazione e altri fattori da considerare negli approcci sono mostrate nella Figura 2. Per quanto riguarda queste fonti di contaminazione, i dati di evidenza, come documenti pubblicati e informazioni e i risultati dei test dai rispettivi fornitori, sono ottenuti per identificare le impurità con elevate impatto.

3.2. Valutazione delle impurità elementali (conversione tra valori PDE e concentrazione massima consentita)

Dopo aver identificato la fonte di contaminazione e elementi target, le impurità elementali individuali nel prodotto farmacologico vengono valutate confrontando i valori osservati o previsti e i valori PDE preimpostati. La linea guida descrive quattro metodi per convertire i valori PDE alle concentrazioni massime consentite prima di confrontarli con i valori osservati o previsti: Opzioni 1, 2A, 2B e 3. Nell'approccio componente, il metodo appropriato è selezionato tra le opzioni 1, 2a e 2b. Nell'approccio del prodotto farmacologico, l'opzione 3 viene utilizzata per la conversione per valutare il prodotto finito. (Per i dettagli della valutazione, consultare la sezione 7 della linea guida.)

3.3. Controllo delle impurità elementali

La linea guida definisce la soglia di controllo come il 30% del valore PDE. Se il livello di qualsiasi impurità elementare è inferiore alla soglia di controllo, non è richiesto alcun controllo aggiuntivo. Se è probabile che il livello superi la soglia di controllo ma è inferiore al valore PDE, è necessario agire per ridurre il livello. Le contromisure di esempio includono il controllo a monte, la riselezione dei componenti e il sistema contenitore e di chiusura e la creazione di specifiche.

Se il livello di impurità supera il valore PDE, sono necessarie ulteriori contromisure. Tuttavia, se non sono disponibili contromisure tecnicamente fattibili, il livello può essere accettato in condizioni specifiche come mostrato nei metodi di allenamento, il modulo 6 spiegando la logica.

4. Valutazione primaria mediante screening

Sono disponibili molti metodi di valutazione del rischio. Quando si utilizza l'approccio del prodotto farmaceutico per eseguire la valutazione, il primo passo è la raccolta di dati quantitativi sulle impurità elementali nel prodotto farmaceutico, e questo è seguito dall'identificazione di elementi target da valutare. Se i dati quantitativi disponibili sulle impurità elementali sono insufficienti, è necessario quantificarli nel prodotto farmacologico. Un metodo efficace per restringere gli elementi target è quello di utilizzare l'analisi di screening per confrontare le soglie di controllo della concentrazione massima consentita per i 24 elementi target elencati in ICH Q3D.

Le concentrazioni consentite sono state calcolate dividendo i valori PDE parenterale in base all'assunzione giornaliera massima (2 mL) nell'opzione 3. In questo caso, il limite di quantificazione è stato fissato al 10% delle concentrazioni consentite o inferiore. Per gli elementi per i quali la concentrazione consentita è particolarmente superiore a quella di altri elementi, come il cromo, la contaminazione con le impurità elementali può essere verificata valutando il limite di quantificazione nella misurazione a concentrazioni più basse, come con altri elementi.

Inoltre, la concentrazione consentita varia tra i diversi elementi target, come indicato nell'esempio; Pertanto, diventerà più facile preparare soluzioni standard utilizzando soluzioni standard miste disponibili in commercio le cui concentrazioni sono pre-regolate ai requisiti ICH Q3D per saltare il lavoro di diluizione e garantire un'elevata precisione.

In questo caso, PB e SB sono stati rilevati a livelli superiori alle rispettive soglie di controllo; Pertanto, sembra essere necessario un ulteriore controllo, inclusa l'identificazione delle fonti della contaminazione, il controllo a monte e, se necessario, la creazione di specifiche per questo prodotto.

Nel caso dei prodotti parenterali, ci sono preoccupazioni non solo sulle impurità elementali nel prodotto farmaceutico, ma anche sul rischio di componenti materiali del pacchetto di lisciviazione durante la durata del prodotto farmaceutico. Il rischio di contaminazione dal contenitore e dal sistema di chiusura deve essere valutato separatamente sulla base dei dati di test da test di stabilità e test in condizioni gravi o informazioni raccolte dai produttori di componenti.

5. Conclusione

Una valutazione di screening per spiegare il contenuto della valutazione del rischio è stata descritta con il prodotto parenterale come esempio. Esistono vari per la valutazione del rischio delle impurità elementali a seconda della via di somministrazione, componenti e altri fattori, che richiedono azioni in linea con situazioni diverse. Si raccomanda che il produttore si riferisca non solo alle linee guida, ma anche ad altre varie fonti di informazione, come i moduli di formazione, che mostrano dettagli e dati di letteratura sugli eccipienti usati al di fuori del Giappone. Va notato che, come descritto nella Sezione 2, sono necessari prodotti farmaceutici e prodotti farmaceutici non JP per soddisfare i requisiti di controllo delle impurità elementali in base alla notifica delle linee guida e alle disposizioni nella nuova farmacopea, entro 36 mesi dal applicazione dell'annuncio ufficiale del JP XVIII.