Scoprire un nuovo ruolo per CDK19 in raro e comune

Un ricercatore metodista di Houston ha svelato una nuova funzione della proteina chinasi cyclin-dipendente CDK19, un potenziale bersaglio per la prevenzione e il trattamento di Parkinson e altri disturbi del sistema nervoso.

In un nuovo studio che evidenzia il ruolo sorprendente di CDK19 nella dinamica mitocondriale, Hyungglok Chung, Ph.D. e colleghi hanno trovato il gene situato nel citoplasma del cervello e delle cellule muscolari, suggerendo che svolge una parte fondamentale della salute neurologica.

"La disfunzione mitocondriale è un segno distintivo di diverse malattie umane, quindi trovare un nuovo gene che influenza è molto eccitante", ha affermato il dott. Chung, assistente professore di genetica nel Dipartimento di Neurologia presso il Houston Methodist Research Institute la carta. "Questo è molto un argomento caldo nella ricerca sulla malattia neurodegenerativa perché stiamo imparando sempre più come le interruzioni della normale elaborazione della produzione di energia cellulare nei mitocondri possano portare allo sviluppo della malattia."

La ricerca è stata pubblicata ad aprile in Nature Communications.

Tradizionalmente noto per il suo coinvolgimento nella regolamentazione della trascrizione, recenti ricerche hanno scoperto un nuovo ruolo per CDK19 nella regolazione della fissione mitocondriale. Questo processo è cruciale per mantenere la salute cellulare, in quanto garantisce la corretta distribuzione e funzione dei mitocondri all'interno delle cellule.

Collegamenti di Parkinson

La fissione mitocondriale è particolarmente significativa nei neuroni a causa delle loro elevate esigenze di energia e dell'architettura complessa. La disregolazione di questo processo è stata implicata in varie malattie neurodegenerative, inclusa la malattia di Parkinson. Il team di ricerca ha identificato una connessione significativa tra la proteina chinasi ciclina-dipendente e Pink1, un gene ben consolidato per la malattia di Parkinson.

La sovraespressione di CDK19 nelle mosche dei frutti mutanti Pink1 ha significativamente mitigato i fenotipi parkinsoniani, suggerendo un meccanismo compensativo.

"Dimostrando che il CDK19 funziona a valle di Pink1, aiuta a regolare la fissione mitocondriale e può compensare la carenza di Pink1, il nostro studio rivela un'importante potenziale strada terapeutica per la prevenzione o la gestione della malattia di Parkinson", ha spiegato il dott. Chung.

In dettaglio, lo studio mostra che CDK19 può alleviare la disfunzione mitocondriale tipicamente osservata nei modelli carenti di Pink1. Ciò è stato evidenziato da una migliore morfologia e funzione mitocondriale nelle mosche mutanti Pink1 che sovraesprimono CDK19.

Questa scoperta fornisce una strategia promettente per il targeting delle dinamiche mitocondriali nella malattia di Parkinson e sottolinea il potenziale terapeutico di modulare l'attività del gene nei disturbi neurodegenerativi.

Storia di origine non comune

Ironia della sorte, la scoperta della funzione citoplasmatica inaspettata del gene non è stata suscitata da un interesse per il Parkinson o qualsiasi altra malattia importante, ma piuttosto un follow-up per le ricerche precedenti che esaminano un disturbo ultra-raro causato dalle varianti CDK19.

"Abbiamo identificato tre pazienti con questa variante che hanno mostrato sintomi neurologici classici come disabilità intellettuale, convulsioni infantili e ipermielinizzazione", ha affermato il dott. Chung. "Ero curioso di sapere perché una mutazione in questa presunta proteina legata al nucleo avrebbe causato così tanti danni neurologici, quindi ho iniziato a guardare dove era espressa nel cervello."

Nel frattempo, un team di ricerca della Simon Fraser University in Canada, guidato dal Dr. Esther Verheyen, ha trovato il gene in una posizione non inaspettata non-nucleare all'interno dei mitocondri del tessuto muscolare.

Il Dr. Chung e il Dr. Verheyen si sono uniti per studiare i meccanismi della proteina chinasi cyclin-dipendente e il suo ortologo della mosca della frutta CDK8.

Nei modelli Drosophila, sia i knockdown specifici per i muscoli che quelli specifici del neurone di CDK8 hanno comportato una riduzione dei livelli di PS616-DRP1, una proteina correlata alla dinamina essenziale per la fissione mitocondriale. Al contrario, la sovraespressione di CDK8 ha aumentato i livelli di PS616-DRP1, confermando il suo ruolo nella promozione della salute mitocondriale.

Successo collaborativo

Lo studio sottolinea l'importanza di approcci interdisciplinari nella scoperta scientifica.

Il Dr. Chung sottolinea la natura collaborativa della ricerca, colmando le competenze di diversi laboratori per svelare le complessità delle dinamiche mitocondriali. "La nostra collaborazione con il laboratorio del Dr. Verheyen è stata fondamentale nel scoprire il ruolo di questo gene nelle dinamiche mitocondriali e la sua connessione con la malattia di Parkinson", ha detto.

Studi futuri mireranno a convalidare i risultati dei ricercatori nei modelli di cellule umane ed esplorare gli interventi terapeutici destinati alle mutazioni CDK19.

Le indagini continueranno sia nel fenotipo della malattia rara che nelle malattie correlate mitocondriali e nei disturbi neurodegenerativi associati alla proteina chinasi ciclina-dipendente.

"Questo è un buon esempio del perché nessuna malattia dovrebbe essere ignorata, non importa quanto rara", ha detto il dott. Chung. "Non solo quei pazienti e le loro famiglie meritano anche risposte, ma gli studi genetici mirati spesso rivelano più grandi verità sulle malattie e percorsi illuminati che non sapevamo che dovremmo guardare."